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剛剛結(jié)束的ASCO年會(huì)期間，阿斯利康(AZ)再次大放異彩，連續(xù)第7年榮登全體大會(huì)舞臺(tái)；自2020年以來(lái)已累計(jì)入選8項(xiàng)LBA研究，AZ在肺癌、乳腺癌等傳統(tǒng)優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域的統(tǒng)治力仍在延續(xù)，同時(shí)在消化道腫瘤新戰(zhàn)場(chǎng)的影響力實(shí)現(xiàn)了現(xiàn)象級(jí)的躍升。未來(lái)如需更進(jìn)一步，AZ無(wú)疑不想再錯(cuò)過(guò)細(xì)胞治療這一推動(dòng)未來(lái)增長(zhǎng)的潛在催化劑，并期待從腫瘤和自免疾病兩大領(lǐng)域雙管齊下，傾力攀越新高度。
過(guò)去幾年，AZ這家跨國(guó)制藥巨頭動(dòng)作頻頻：2022年，收購(gòu)Neogene布局TCR-T療法；2023年“牽手”Quell布局治療自免疾病的Treg療法。而在CAR-T賽道，AZ通過(guò)收購(gòu)亙喜生物擁有了下一代CAR-T療法的關(guān)鍵籌碼；同時(shí)也在與西比曼合作探索實(shí)體瘤CAR-T。今年，AZ又斥資10億美元收購(gòu)EsoBiotec，押注當(dāng)下備受關(guān)注的體內(nèi)細(xì)胞療法?？梢哉f(shuō)，過(guò)去3年多，AZ在細(xì)胞療法賽道的每一筆交易都別有巧思。
從研發(fā)進(jìn)展而言，以CAR-T、TCR-T仍是當(dāng)前全球制藥研發(fā)的核心賽道。尤其是CAR-T療法已在廣泛血癌患者中帶來(lái)了令人振奮的長(zhǎng)期緩解，這無(wú)疑將會(huì)為癌癥治療的變革帶來(lái)全新機(jī)遇。亙喜生物是AZ在CAR-T賽道的第一筆收購(gòu)，這項(xiàng)重磅交易的核心是亙喜突出的技術(shù)與管線——FasTCAR和AZD0120。加入集團(tuán)一年多后，AZD0120在近期再次高調(diào)亮相EHA和EULAR大會(huì)，亙喜同時(shí)發(fā)布了其針對(duì)NDMM和rSLE的多項(xiàng)數(shù)據(jù)，展現(xiàn)出強(qiáng)勁的臨床開發(fā)動(dòng)能，尤其是rSLE首次公布便入選EULAR口頭，可見業(yè)界對(duì)其初步臨床效果的認(rèn)可度。
EULAR 2025年會(huì)期間，亙喜生物以口頭首次公布了AZD0120治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡(rSLE)的一項(xiàng)IIT研究的安全性及初步療效數(shù)據(jù)。
入組10例患者，基線為既往經(jīng)受過(guò)多重治療的rSLE患者，SLEDAI-2K評(píng)分≥8，且均伴有狼瘡性腎炎，中位隨訪時(shí)間達(dá)313.5天。總體而言，安全性和初步的臨床效果都很積極。試驗(yàn)中未觀察到DLT和ICANS，僅出現(xiàn)低級(jí)別CRS，這與此前在血癌領(lǐng)域觀察到的結(jié)果基本一致，安全性優(yōu)勢(shì)在自免領(lǐng)域中的重要意義不言而喻；療效層面，所有患者(100%)在完成單次輸注后補(bǔ)體水平恢復(fù)正常。70%的患者實(shí)現(xiàn)ANA、ENA及dsDNA抗體持續(xù)血清學(xué)轉(zhuǎn)陰，進(jìn)入狼瘡非活動(dòng)期。截至2025年1月，90%的患者在第9個(gè)月達(dá)到DORIS標(biāo)準(zhǔn)緩解。所有患者(100%)蛋白尿顯著減少，其中60%患者在第9個(gè)月達(dá)到KDIGO-2024 定義的完全緩解(CR)，40%的患者達(dá)到部分緩解(PR)。
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SLE是一種以致病性漿細(xì)胞、長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞和記憶B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體為特征，長(zhǎng)期困擾患者生活，甚至危及生命的自身免疫性疾病。2023年的一項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，全球有超340萬(wàn)人正飽受SLE的困擾，每年新確診患者高達(dá)40萬(wàn)。由于SLE傳統(tǒng)療法療效有限，副作用嚴(yán)重，且需長(zhǎng)期用藥，因此亟需更加安全、有效的藥物打破SLE治療僵局。AZD0120通過(guò)CD19/BCMA雙靶點(diǎn)設(shè)計(jì)，結(jié)合次日生產(chǎn)技術(shù)，能更加深入、廣泛地清除致病性B細(xì)胞和漿細(xì)胞，進(jìn)而顯著改善臨床獲益。從此次披露的初步數(shù)據(jù)來(lái)看，通過(guò)AZD0120治療，使患者的致病性B細(xì)胞耗盡后，能再次誘導(dǎo)B細(xì)胞重新恢復(fù)為na?ve B細(xì)胞，為最終實(shí)現(xiàn)患者“免疫系統(tǒng)重置”提供了巨大的機(jī)遇。這也有望讓AZ除了已上市的阿伏利尤單抗后，能在未來(lái)進(jìn)一步站穩(wěn)廣闊的SLE市場(chǎng)，想象空間巨大。
值得一提的是，去年底，CAR-T治療自免疾病的突破性進(jìn)展成功入選Science 2024年度十大科學(xué)突破，這是繼2013年之后，時(shí)隔11年CAR-T技術(shù)再次入選，標(biāo)志著該技術(shù)在自免領(lǐng)域的應(yīng)用得到了重大認(rèn)可。
在同期召開的EHA2025年會(huì)上，亙喜生物又接連發(fā)布了AZD0120作為新確診多發(fā)性骨髓瘤(NDMM)一線療法，分別針對(duì)符合移植條件的NDMM高?；颊?TE NDMM)和不符合移植條件的NDMM老年患者(TI NDMM)的兩項(xiàng)最新臨床數(shù)據(jù)。兩組都是更長(zhǎng)隨訪時(shí)間下的更新數(shù)據(jù)，結(jié)果積極，讓業(yè)界看到了該候選藥物在NDMM早線治療上的更多可能性。
就TE NDMM而言，截至2025年2月10日，中位隨訪時(shí)間為32.3個(gè)月。據(jù)稱，這是迄今為止CAR-T治療NDMM患者最長(zhǎng)的前瞻性隨訪。療效方面，ORR保持100%， sCR率為95.5%，且所有患者(100%)均達(dá)到MRD陰性，30個(gè)月PFS率為85.7%。安全性數(shù)據(jù)與早期結(jié)果高度一致，只有少量患者出現(xiàn)CRS。
這些數(shù)據(jù)與前一次的更新數(shù)據(jù)研究結(jié)果一致，AZD0120在TE HR NDMM 患者中誘導(dǎo)了深度、持久的緩解，且具有非常有利的安全性優(yōu)勢(shì)，突出了AZD0120治療高危 NDMM患者的潛力，并為此前預(yù)后不佳的患者帶來(lái)了新希望。
而在TI NDMM方面，亙喜還公布了另一項(xiàng)針對(duì)老年患者的療效及安全性。一般而言，70歲以上的MM患者通常會(huì)因身體限制而無(wú)法移植，且難以入組。這項(xiàng)研究招募了9例患者，中位年齡為72歲(范圍70-78)。截至2025年2月10日數(shù)據(jù)截止，中位隨訪時(shí)間為13.9個(gè)月。 研究顯示，AZD0120治療后，患者ORR及sCR率均為100%。所有患者(100%)均達(dá)MRD陰性，且截至數(shù)據(jù)截止日，均未觀察到疾病進(jìn)展。安全性方面，50%患者經(jīng)歷了1級(jí)CRS，所有患者在5天內(nèi)從CRS中恢復(fù)。未觀察到≥2級(jí)CRS及任何級(jí)別的ICANS。
這些數(shù)據(jù)也在作證，AZD0120在老年MM患者中同樣表現(xiàn)出令人振奮的臨床療效及安全性，有望為70+ TI NDMM患者帶來(lái)全新的治療選擇。該試驗(yàn)帶來(lái)的非常重要的啟示是，或許實(shí)足年齡不應(yīng)作為CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)排除患者的標(biāo)準(zhǔn)或在真實(shí)世界中排除患者接受BCMA CAR-T治療的標(biāo)準(zhǔn)，這對(duì)于填補(bǔ)臨床治療領(lǐng)域空白意義重大。
MM是世界上第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。到2028年，MM藥物主要市場(chǎng)銷售額預(yù)計(jì)將達(dá)437億美元，2033年將達(dá)521億美元。鑒于當(dāng)前CAR-T療法這該領(lǐng)域中“呼風(fēng)喚雨”的獲益，誰(shuí)能盡快占領(lǐng)NDMM賽道，勢(shì)必能分到最大份額的“蛋糕”。盡管MM領(lǐng)域已有4款CAR-T獲批上市，但目前尚未有產(chǎn)品獲批一線能夠把握一線治療機(jī)遇，背靠AZ的商業(yè)化能力，將有很大希望沖擊重磅炸彈藥物俱樂(lè)部。結(jié)合在自免領(lǐng)域的最新表現(xiàn)，目前來(lái)說(shuō)，AZD0120是AZ細(xì)胞療法矩陣中當(dāng)之無(wú)愧的“關(guān)鍵牌”。在今年多次對(duì)外公開展示中，AZ均將其作為驅(qū)動(dòng)2030+增長(zhǎng)的重點(diǎn)期待品種。
回首2023年12月，AZ以12億美元收購(gòu)亙喜生物的開創(chuàng)易，不僅創(chuàng)造了中國(guó)Biotech史上前所未有的發(fā)展路徑，同時(shí)也是AZ“in China-For Global”戰(zhàn)略的一次重要實(shí)踐。值得注意的是，AZ曾明確提及，未來(lái)將以上海作為細(xì)胞治療領(lǐng)域的重要研發(fā)基地，借助中國(guó)這一創(chuàng)新策源地，進(jìn)一步推動(dòng)細(xì)胞治療的發(fā)展。作為AZ細(xì)胞療法版圖中的“中國(guó)創(chuàng)新力量”，隨著融合的深入，亙喜生物的開創(chuàng)性技術(shù)與跨國(guó)藥企的全球平臺(tái)如何相得益彰，進(jìn)一步孕育AZ新的“拳頭產(chǎn)品”，將是雙方重磅交易未來(lái)的看點(diǎn)。
